| Nueva medicación (Topiramato) en trastorno bipolar | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Expandiendo el arsenal terapéutico Introducción Las drogas antiepilépticas (DAEs) han estado a nuestra disposición por más de cien años, y durante este tiempo han revolucionado el tratamiento de la epilepsia, una enfermedad común y frecuentemente discapacitante. Con el desarrollo de las nuevas generaciones de DAEs (incluyendo topiramato) no sólo se ha obtenido una importante comprensión de las diversas manifestaciones de la epilepsia y del mecanismo de acción de las nuevas drogas en las crisis convulsivas y los sÃndromes epilépticos, sino que también ha crecido el conocimiento de la compleja interrelación entre la epilepsia y otras enfermedades psiquiátricas. Se ha descubierto que un grupo de DAEs (por ejemplo, carbamazepina, valproato, fenitoÃna) son de utilidad en varios trastornos psiquiátricos episódicos. Estos incluyen psicosis, trastornos esquizoafectivos, trastornos del ánimo y de ansiedad, y otras patologÃas de la conducta como los trastornos de la alimentación, y perfiles de conducta agresivas en pacientes no psicóticos. La prevalencia de estas patologÃas es alta, estimándose que sólo los trastornos del ánimo y de ansiedad afectan a un 10% de la población de los EE.UU. Los trastornos psiquiátricos episódicos, especialmente los del ánimo, son particularmente graves por su alta morbilidad y mortalidad por suicidio. Por ejemplo, la tasa de suicidio entre los pacientes con trastorno bipolar es 15 a 20 veces superior que en la población general. El trastorno bipolar es una condición compleja que se asocia a sintomatologÃa diversa. En la práctica clÃnica, la polimedicación es la regla, en la cuál los estabilizadores del ánimo se emplean como tratamiento de base siendo complementados con antipsicóticos en la fase aguda de la manÃa y con antidepresivos en la fase depresiva. En la actualidad existe insatisfacción en cuánto a los tratamientos empleados debido a su limitada eficacia y alta incidencia de efectos adversos que resulta en una pobre adherencia al tratamiento. El tratamiento estabilizante del ánimo más utilizado es el litio, pero a pesar de su lugar bien establecido en la terapéutica del trastorno bipolar, menos de la mitad de los pacientes se mantienen estables en evaluaciones de seguimiento a largo plazo. Incluso, un gran número de pacientes con trastorno bipolar o con otras patologÃas episódicas no responden al tratamiento con litio 1. Evidentemente existe la necesidad de mejorar el arsenal terapéutico para controlar los trastornos psiquiátricos episódicos, y las investigaciones con nuevas DAEs (lamotrigina 2-3, gabapentin 4 y topiramato 5-6-7-8-9 ) son promisorias para los pacientes con estas patologÃas graves y potencialmente fatales. El topiramato - es una nueva DAEs que exhibe efectos antimanÃacos y estabilizadores del ánimo con limitados efectos colaterales. La asociación de reducción del peso corporal y el Indice de Masa Corporal (IMC) son caracterÃsticas únicas y muy apreciadas del topiramato especialmente en esta área terapéutica en que es habitual la asociación con fármacos con potencial para inducir aumento ponderal. QuÃmica del topiramato El topiramato fue sintetizado por primera vez en 1980 y se introdujo como medicación antiepiléptica oral en 1996. Es el primero (y hasta ahora el único) miembro de una nueva clase de DAEs- los monosacáricos sulfamato-substituÃdos 2. El nombre quÃmico de topiramato es sulfamato 2,3:4,5-di-O-(1-isopropilideno)-B-D-fructopiranosa. (Fig.1). Farmacocinética de topiramato Absorción Topiramato se absorbe en forma rápida y bien. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a personas sanas, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,5 mg/ml en 2 a 3 horas (T max). Basados en la recuperación de la radioactividad de la orina, el grado promedio de absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con C14 fue de por lo menos el 81%. No hubo un efecto clÃnico significativo de la comida en la biodisponibilidad de topiramato. Generalmente, 13 a 17% del topiramato se une a proteÃnas plasmáticas. Se ha observado que con concentraciones plasmáticas superiores a los 4 mg/ml existe una pequeña capacidad de topiramato de ligarse a eritrocitos. El volumen de distribución varÃa en relación inversa a la dosis. El volumen promedio de distribución aparente fue de 0.80 a 0.55 l/kg para una dosis única variable entre 100 y 1200 mg. Se detectó una variación por sexo en el volumen de distribución, con valores para mujeres de alrededor del 50% de aquellos observados en hombres. Esto se atribuyó al mayor porcentaje de tejido adiposo existente en pacientes del sexo femenino pero no posee consecuencias clÃnicas. Metabolismo Topiramato no se metaboliza extensamente (=20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento antiepiléptico con drogas conocidas como inductoras de las enzimas metabólicas. Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y gluconización, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada. Después de la administración de topiramato marcado con C14. Dos metabolitos, que conservan en gran parte la estructura de topiramato, fueron testeados y se encontró que poseen poca o ninguna acción anticonvulsivante. Eliminación En humanos, la principal ruta de eliminación de topiramato inalterado y de sus metabolitos es por vÃa renal (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de topiramato marcado con C14 se excretó sin cambio por orina dentro de los 4 dÃas posteriores. Después de dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato administrados dos veces al dÃa, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencias de reabsorción tubular renal. Esto está sustentado por estudios realizados en ratas donde topiramato se administró conjuntamente con probenecid y se observó un incremento significativo del aclaramiento renal de topiramato. El aclaramiento plasmático en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min después de una administración oral. Topiramato mostró una baja variabilidad, con respecto a las concentraciones plasmáticas, entre los pacientes y por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato en voluntarios sanos es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta en forma proporcional a la dosis con un rango de dosis entre 100 y 400 mg administrados en una única dosis oral. A los pacientes con función renal normal les puede llevar entre 4 y 8 dÃas alcanzar concentraciones plasmáticas estables. La Cmax promedio después de dosis múltiples de 100 mg dos veces al dÃa por vÃa oral, administradas a voluntarios sanos fue de 6,76 mg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de topiramato, 2 veces al dÃa, la vida media de eliminación del plasma fue en promedio de 21 horas aproximadamente. La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al dÃa, con fenitoÃna o carbamacepina, muestra aumentos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis administrada. El aclaramiento plasmático y renal de topiramato disminuye en pacientes con función renal deteriorada (CLCR < 60 ml/min).El aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con enfermedad renal terminal y en pacientes con daño hepático moderado o severo. En cambio, se mantiene inmodificable en personas de edad avanzada en ausencia de una patologÃa renal subyacente. Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas más elevadas estables de topiramato para una dosis dada en pacientes con disfunción renal en comparación con aquellos con función renal normal. Topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Interacciones Medicamentosas El topiramato no causa ninguna interacción farmacocinética significativa con otras drogas. En particular no altera la farmacocinética de la carbamazepina ni de su metabolito activo (31). Se ha determinado un pequeño aumento (de alrededor del 13%) de la eliminación plasmática del valproato que es clÃnicamente irrelevante. De todos modos, como con muchas otras drogas, la concentración plasmática en estado de meseta del topiramato se reduce con la co-administración de fenitoÃna o carbamazepina como resultado de la inducción enzimática a nivel hepático (31, 32). De todas maneras, la farmacocinética plasmática de topiramato permanece lineal y proporcional a la dosis en presencia de la administración simultánea de inductores de enzimas hepáticas. De cualquier modo topiramato podrÃa reducir los niveles plasmáticos de fenitoÃna, digoxina o los compuestos estrogénicos de los anticonceptivos orales combinados. Se recomienda realizar dosajes, pero los efectos sobre los niveles plasmáticos de fenitoÃna y digoxina no han tenido relevancia clÃnica, y tampoco han ocurrido fallas en la acción anticonceptiva entre 52 mujeres que tomaban anticonceptivos orales y topiramato para un total de 13,3 pacientes/año en las pruebas clÃnicas. La farmacocinética de topiramato se puede resumir de la siguiente manera:
El Kindling* como modelo de epilepsia Post and Udhe(5) postularon que la actividad de un fármaco en el modelo kindling de epilepsia puede correlacionarse con la efectividad clÃnica en trastornos bipolares.
Canales de Na+ Voltaje dependientes El ingreso excesivo de Na+ a las neuronas puede ser correlacionado con episodios manÃacos o depresivos
Los niveles plasmáticos de GABA podrÃan disminuir en ciertos pacientes con depresión bipolar o unipolar o durante los episodios manÃacos.
La elevación del umbral convulsivo asociado al topiramato no es inhibida por el antagonista de los receptores benzodiazepÃnicos (flumazenil) indicando que topiramato se une a un sitio receptor diferente del GABA A Otros mecanismos de acción de topiramato
Necesidad insatisfecha en el trastorno bipolar La proliferación de estudios con antidepresivos, antipsicóticos y DAEs pone de manifiesto la necesidad de mejorar las estrategias terapéuticas en los trastornos psiquiátricos episódicos. El trastorno bipolar es una patologÃa grave y relativamente frecuente. Las estadÃsticas sobre la prevalencia del trastorno bipolar tipo I son variables, pero la prevalencia general a lo largo de un año se calcula en alrededor de 1,6%. Se ha estimado que la prevalencia para el trastorno bipolar tipo II es menor que para el tipo I, pero existe una tendencia creciente a considerar que el trastorno bipolar tipo II está significativamente subdiagnosticado. Probablemente muchos pacientes con diagnóstico de depresión unipolar realmente sufran un trastorno bipolar tipo II y no responderán adecuadamente a los antidepresivos. Una elevada proporción de pacientes con trastorno bipolar (aproximadamente 25%) intentarán suicidarse en algún momento de su enfermedad (alrededor del 10 al 15% lo logrará), y existe también un considerable estrés en la familia como consecuencia de tener que afrontar las diferentes fases de la enfermedad. Los tratamientos actuales resultan sólo totalmente efectivos en la mitad de la población afectada. Además algunos de estos tratamientos (especialmente el litio) son difÃciles de usar, tienen estrechos márgenes de seguridad y desagradables o incluso peligrosos efectos colaterales (1). Estos efectos colaterales incluyen el incremento de peso, el que se asocia particularmente a litio y valproato asà como la sedación observada con valproato y carbamazepina. Tratamientos actuales para el trastorno bipolar Las estrategias actualmente utilizadas para el tratamiento del trastorno bipolar pueden resumirse de la siguiente manera: 1er paso: Litio y valproato como principales estabilizadores del ánimo 2do: estabilizadores del ánimo de segunda lÃnea (carbamazepina) 3ro: antipsicóticos para las fases manÃacas-psicóticas –benzodiazepinas a corto plazo para las fases agitadas- antidepresivos para las fases depresivas. El litio fue introducido por primera vez en 1948 para el manejo de la manÃa, pero su utilización no fue ampliamente difundida hasta los años 60. Actualmente constituye un pilar terapéutico, amortiguando las oscilaciones del ánimo y disminuyendo la amplitud de dichas oscilaciones. De todas maneras, es un agente difÃcil de utilizar porque tiene un estrecho margen terapéutico, y pequeñas sobredosis pueden llevar a potenciales efectos adversos de gravedad como daño cerebral (ataxia, temblor, disartria), convulsiones, psicosis tóxicas, sÃncope, falla circulatoria, daño renal, oliguria y bocio. Por lo tanto, es de buena práctica el dosaje periódico de la concentración plasmática de litio (litemia). Por otro lado, hoy se reconoce que los pacientes con respuestas iniciales excelentes al litio comienzan a experimentar disminución de la eficacia con el transcurso del tiempo. Los anticonvulsivantes valproato y carbamazepina han sido introducidos para el manejo de los trastornos bipolares. Aparentemente los pacientes prefieren estos dos fármacos en lugar del litio porque la tolerabilidad tiende a ser mayor. En el trastorno bipolar tipo I ciclador rápido, el valproato serÃa más efectivo que el litio (16), y es también efectivo en la manÃa aguda, estados mixtos y manÃa secundaria (23). La carbamazepina también es efectiva en la manÃa aguda, estados mixtos y manÃa secundaria aunque existen dudas sobre su efectividad sobre los cicladores rápidos. Es una práctica habitual el agregar valproato o carbamazepina al litio, si el litio por sà sólo, no resulta completamente efectivo. Existe evidencia que demuestra que la carbamazepina actúa de manera sinérgica con el litio (19). Los neurolépticos tradicionales también son de relevancia durante los episodios de manÃa aguda, especialmente en los pacientes que desarrollan psicosis. De todas maneras, los neurolépticos tÃpicos producen serios efectos colaterales a nivel neurológico (efectos extrapiramidales (SEP), y disquinesia tardÃa (DT). De los nuevos antipsicóticos, tanto la clozapina como el risperidone han demostrado ser efectivos agentes antimanÃacos, y conllevan menos riesgo de producir SEP o DT que los neurolépticos tÃpicos. También los antidepresivos ocupan su lugar para el tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar. Tanto los antidepresivos tricÃclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son efectivos en ese caso (1). Las medicaciones ansiolÃticas tales como el lorazepam y clonazepam se adicionan en algunas ocasiones a los estabilizadores del ánimo con el objetivo de controlar el insomnio y la agitación durante los episodios manÃacos. Sin embargo, existen reservas para su uso debido a la posibilidad de provocar desinhibición, el riesgo de dependencia y la falta de eficacia de las benzodiazepinas en la profilaxis del trastorno bipolar. En general se recomienda su discontinuación en forma gradual, dentro de las 2 a 3 semanas de haber alcanzado en control adecuado de los sÃntomas manÃacos. Tendencias en el manejo del trastorno bipolar Existe una significativa tendencia hacia el uso de las DAEs como estabilizantes del ánimo en el trastorno bipolar. Esto es el resultado de cierta insatisfacción con el litio debido a su pobre tolerabilidad, y a la vez al incremento de las evidencias de la eficacia de las DAEs en los trastornos psiquiátricos episódicos. Por otro lado el gran desarrollo farmacológico ocurrido en los últimos años con la introducción de nuevas DAEs abre nuevas alternativas potenciales para contar con agentes más eficaces y mejor tolerados. De igual modo, los antipsicóticos atÃpicos han comenzado a reemplazar a los neurolépticos tÃpicos debido a su perfil superior en cuanto a los efectos colaterales y a su mayor eficacia en el tratamiento de los sÃntomas psicóticos. Los mejores perfiles en cuanto a los efectos adversos también son la causa del incremento en la utilización de los ISRS en reemplazo de los antidepresivos tricÃclicos para el tratamiento de los componentes depresivos. Razones para el uso de topiramato en enfermedad bipolar El valproato y la carbamazepina son efectivos tanto para el tratamiento de la epilepsia como de los trastornos psiquiátricos episódicos, especialmente el trastorno bipolar. Al igual que el valproato y la carbamazepina, topiramato bloquea los canales de Na+ y es efectivo en los modelos de kindling. También al igual que valproato, topiramato aumenta las respuestas neuronales inhibitorias al GABA. Esto podrÃa ser particularmente significativo ya que en algunos pacientes se ha encontrado una disminución en la concentración plasmática de GABA durante los episodios depresivos o manÃacos del trastorno bipolar. Además topiramato es un antagonista sobre los receptores glutamatérgicos tipo AMPA en el cerebro. La importancia de este hecho es que el glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia en el cerebro, y esta propiedad adicional podrÃa explicar porque topiramato tiene gran eficacia en la epilepsia. Topiramato también es un inhibidor de la AC, y modula la actividad de los canales de Ca++ de tipo L y N, acciones que podrÃan también contribuir a los efectos estabilizantes del ánimo (29). Estos razonamientos podrÃan resumirse asÃ:
Información ClÃnica Datos extraÃdos de diversos ensayos clÃnicos abiertos sustentan la hipótesis de la eficacia de topiramato en enfermedad bipolar en distintas formas y estadios de presentación de la enfermedad.
En un ensayo en manÃa aguda, Calabrese JR. y col. administraron topiramato como monoterapia a 11 pacientes refractarios. Estos pacientes no habÃan respondido a litio. Topiramato fue administrado luego de 3 dÃas de lavado de las medicaciones previas. Topiramato se inicio a dosis de 50 mg/dÃa. La dosis fue incrementada de a 50 mg cada 3 a 7 dÃas hasta alcanzar la dosis óptima (dosis máxima fue de 1800 mg/ dÃa). Se permitió el uso de lorazepam 4 mg/dÃa hasta el control de la agitación. En el 50% de los pacientes se observó una reducción de los sÃntomas manÃacos de acuerdo a la Escala de Evaluación de ManÃa de Young. También se observó una mejorÃa en el nivel de funcionamiento y en la Escala de Evaluación Global. En otro ensayo Chengappa y cols administraron topiramato a dieciocho pacientes con trastorno bipolar tipo I (DSM-IV) [manÃa (n = 12), hipomanÃa (n = 1), episodio mixto (n= 5) y cicladores rápidos (n=6)], y 2 pacientes con trastorno esquizoafectivo – tipo bipolar resistente a los tratamientos con los estabilizadores de ánimo disponibles. El tratamiento se inició con topiramato, 25 mg/dÃa, incrementando 25-50 mg cada 3 a 7 dÃas hasta una dosis objetivo de 100 a 300 mg/dÃa, mientras el resto de las medicaciones se administraron a dosis constantes durante 5 semanas. Al finalizar el ensayo, 12 pacientes (60%) respondieron, por ej.: 50% de reducción en los puntajes de la Y-MRS y evaluación “mejor†o “mucho mejor†en la Escala CGI. Tres pacientes mostraron una mejorÃa leve, cuatro no registraron cambios, y uno empeoró de forma mÃnima. Cicladores rápidos/refractarios De acuerdo a los resultados obtenidos de 3 ensayos abiertos como tratamiento concomitante se obtuvieron los siguientes resultados: Kusamakar y cols observaron mejorÃas significativas dentro del plazo de evaluación de 3 semanas. Mc Elroy y cols y Marcotte y col. obtuvieron respuestas favorables en el 52% a 62% de los pacientes en estudios realizados en centros independientes utilizando diseños similares en un grupo diverso de subtipos de pacientes con trastorno bipolar. Depresión Los pacientes con sÃntomas depresivos evaluados en los ensayos de Mc Elroy y Marcotte mostraron resultados similares a los sÃntomas manÃacos. Hussain y col. estudiaron un grupo de pacientes con trastorno bipolar Tipo I y II que estaban especÃficamente en la fase depresiva de la enfermedad. Esta era una población previamente refractaria y que no habÃa respondido al tratamiento con 3 tipos de estabilizadores del ánimo diferentes incluyendo la lamotrigina. Dieciséis pacientes respondieron al tratamiento de los cuáles 11 (55%) evidenciaron mejorÃas marcadas. Tiempo para la respuesta Si bien aún la experiencia es limitada en trastorno bipolar, algunos autores (Marcotte y col.) observaron mejorÃas en los pacientes en tan solo 72 hs. Otros investigadores obtuvieron respuestas del 50% al cabo de 2 semanas pero otros pacientes requirieron perÃodos más prolongados. PosologÃa y Titulación Los estudios realizados en pacientes ambulatorios, utilizando una estrategia de terapia concomitante con topiramato dirigido a pacientes con hipomanÃa, manÃa, episodios mixtos o deprimidos tuvieron un rango de dosis objetivo entre 100 a 300 mg/dÃa con una dosis media de 200 mg. Se recomienda realizar una titulación lenta iniciando con dosis de 25 a 50 mg/dÃa e incrementando 25 a 50 mg cada 3–7 dÃas hasta alcanzar la dosis objetivo. Los estudios realizados con topiramato en epilepsia indican que una titulación de la dosis muy rápida y hasta dosis más elevadas –400 mg/dÃa – inducen una mayor incidencia de efectos adversos y discontinuación del tratamiento. Estos ensayos también demostraron que los pacientes en los cuáles fue posible disminuir la polifarmacia con 2 o 3 fármacos simultáneos a monoterapia, experimentaron una significativa disminución en los efectos adversos. Sin embargo, en muchos pacientes bipolares los intentos para reducir la combinación de medicamentos podrÃan resultar difÃciles de alcanzar en la práctica. Los comprimidos no deben partirse. Topiramato puede administrarse sin tener en cuenta las comidas. En raras ocasiones, la adición a fenitoÃna puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoÃna para alcanzar un óptimo efecto clÃnico. La adición o el abandono de fenitoÃna y carbamazepina al tratamiento combinado con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de éste. Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los adultos, incluyendo aquellos de edad avanzada, en ausencia de enfermedad renal subyacente. Dado que topiramato es removido del plasma por hemodiálisis, se deberÃa administrar una dosis suplementaria de equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria en los dÃas en que se realiza hemodiálisis. La dosis suplementaria deberÃa administrarse en dosis divididas al comienzo y al finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar basándose en las caracterÃsticas del equipo de diálisis empleado. Seguridad y Tolerabilidad Los efectos adversos observados en los pacientes bipolares fueron similares a aquellos reportados por los pacientes con epilepsia. Como es de esperar con una DAE, los efectos colaterales reportados más frecuentemente en los ensayos clÃnicos donde se adicionó topiramato en epilepsia son los que están relacionados con el sistema nervioso central (SNC). Estos incluyen enlentecimiento psicomotor, dificultad en la concentración, problemas en el habla y en el lenguaje (por ejemplo, dificultad para encontrar palabras), y somnolencia y fatiga. La mayorÃa son transitorios (no se presentaron más allá del octavo control médico semanal) y su incidencia está relacionada con la dosis total y la tasa de titulación del topiramato. También han sido observados efectos colaterales similares sobre el SNC con valproato y carbamazepina, y se sabe que pueden ser disminuÃdos con incrementos lentos de las dosis hasta alcanzar la respuesta terapéutica buscada. La monoterapia generalmente se asocia con un perfil más benigno de efectos colaterales que la terapéutica combinada. Por lo tanto es posible, que una titulación más lenta y una simplificación del régimen de tratamiento podrÃan ayudar a minimizar algunos de los efectos adversos asociados con topiramato. Topiramato no produce ningún cambio clÃnicamente relevante relacionado con la droga en los valores de laboratorio, signos vitales ni parámetros fÃsicos. El seguimiento después de su comercialización confirma los resultados de las pruebas clÃnicas y no ha revelado ningún efecto adverso serio del topiramato que no hubiera sido detectado en el programa de pruebas clÃnicas. En más de 350.000 pacientes tratados con topiramato no aparecieron reacciones de hipersensibilidad graves, toxicidad hepática, hematológica o dermatológica atribuibles a la droga. De todas maneras, unos pocos pacientes en tratamiento prolongado con topiramato (1,5%) han desarrollado cálculos renales. La cirugÃa rara vez es necesaria y los cálculos, que son pequeños, generalmente se eliminan en la orina. Monitoreo de Niveles Plasmáticos Hasta el momento no existe información acerca de la relación entre niveles plasmáticos de topiramato y respuesta terapéutica en trastorno bipolar. Tampoco existen recomendaciones para la realización de un monitoreo de rutina de los niveles plasmáticos de topiramato. Precauciones y Advertencias La suspensión de topiramato deberÃa realizarse en forma gradual. En estudios clÃnicos, las dosis se fueron reduciendo en 100 mg/dÃa con intervalos semanales. En algunos pacientes, el retiro se hizo con mayor rapidez y sin complicaciones. La principal vÃa de eliminación de topiramato no metabolizado y de sus metabolitos es la renal. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Aquellos pacientes con daño renal moderado o severo pueden tardar entre 10 y 15 dÃas en alcanzar concentraciones plasmáticas estables en comparación con 4 a 8 dÃas en aquellos con función renal normal. Como con todos los pacientes, el esquema de titulación deberÃa realizarse en base a la respuesta clÃnica (por ejemplo, control de los sÃntomas, prevención de efectos colaterales) con el conocimiento que los pacientes con daño renal conocido pueden requerir un tiempo más prolongado para alcanzar niveles estables con cada dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a las nefrolitiasis, pueden encontrarse frente a un mayor riesgo para la formación de cálculos renales. Se recomienda una adecuada hidratación para reducir este riesgo. Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen antecedentes de formación de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden, con seguridad, predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes a quienes se les administre otra medicación que se asocie con nefrolitiasis pueden estar frente a un mayor riesgo. Tratamiento a largo plazo Dado que la experiencia aún es limitada con el uso de topiramato en trastorno bipolar, la información acerca de su empleo a largo plazo se basa en estudios realizados en considerables poblaciones de pacientes con epilepsia. La evidencia obtenida de pacientes con epilepsia que han sido tratados con topiramato por hasta 8 años confirma que no existe tolerancia al topiramato- las dosis que son efectivas al inicio se mantienen efectivas y no necesitan ser incrementadas con el paso del tiempo. Más aún, no existe sÃndrome de abstinencia cuando el topiramato es interrumpido en aquellos pacientes que han recibido tratamientos prolongados, incluso en aquellos casos en que hubo una interrupción abrupta del mismo. Los datos acumulados por farmacovigilancia confirman que el topiramato es bien tolerado. El número de pacientes que han recibido topiramato continúa creciendo y no se han reportado reacciones adversas graves debidas a la droga. No existe razón alguna para creer que no sea tan bien tolerada por los pacientes con trastorno bipolar.
Pérdida de peso y de Indice de masa corporal (IMC) El litio, la mayor parte de las DAEs y los antipsicóticos (en particular el atÃpico olanzapina) producen aumento de peso que puede conducir a problemas importantes sobre el cumplimiento del tratamiento, además de la importante morbilidad asociada. En contraste, en los estudios controlados en adultos y en los estudios abiertos en epilepsia, el agregado de topiramato se ha asociado con pérdida de peso. La disminución promedio ha sido de 1,6-6,5 kg., dependiendo de las dosis, la duración del tratamiento y del peso inicial del paciente. Esto ha sido confirmado en un estudio a largo plazo en pacientes epilépticos tratados con topiramato. La pérdida de peso se evidencia al tercer mes del tratamiento y se mantiene durante aproximadamente 15 a 18 meses. Es interesante destacar que los individuos con más sobrepeso (aquellos con un Ãndice de masa corporal de por lo menos 27) pierden más peso, aproximadamente el 9% del peso corporal inicial. Los sujetos que reciben dosis más altas pierden más peso y las mujeres adelgazan más que los hombres. La pérdida de peso fue manifiesta en los pacientes que también recibÃan tratamiento con carbamazepina, aunque de menor magnitud. La información acerca de pérdida de peso y disminución del IMC en sujetos con trastorno bipolar parece ser consistente también. En el estudio de Calabrese y col., 3 sujetos con un peso superior a 100 kg. o más evidenciaron pérdida de peso: 2 sujetos perdieron 2 kg. y un sujeto disminuyó 8 kg. en 28 dÃas. En el estudio de Mc Elroy, al primer mes 29 pacientes habÃan perdido en promedio 0.7 kg., llegando a una pérdida de peso promedio de 6.9 kg. al cabo de 6 meses. El mecanismo de acción subyacente a este efecto aún no ha sido esclarecido. Interrogando a los pacientes en cuanto a su apetito y saciedad, algunos pacientes del estudio de Chengappa manifestaron no haber sentido urgencia hacia la ingesta de ciertos alimentos (chocolates, snacks, etc.) y se sintieron satisfechos más rápidamente. Otro beneficio de topiramato se evidenció en los pacientes diabéticos cuya pérdida de peso contribuyó con el descenso de su nivel de glucemia. SerÃa prudente evaluar los riesgos- beneficios del uso de topiramato en pacientes anoréxicos o muy delgados. Resumen La alta eficacia de topiramato en epilepsia y la evidencia observada hasta el momento acerca de su efectividad en el trastorno bipolar sugieren que topiramato podrÃa ser útil en los trastornos psiquiátricos episódicos en general y en el trastorno bipolar en particular. Se considera que topiramato en general es bien tolerado, de acuerdo a la experiencia acumulada con más de 350.000 pacientes tratados con esta droga. Su perfil farmacocinético es adecuado, con una excreción principalmente renal y escasa interacción con otras drogas, y no existe necesidad de monitorear los niveles sanguÃneos. A diferencia de muchos otros estabilizadores del ánimo, topiramato se asocia con pérdida de peso, especialmente en individuos obesos. La mayorÃa de los efectos adversos ocurrieron al inicio del tratamiento o al incrementar la dosis y en su mayorÃa resultaron transitorios. Pruebas a doble ciego continúan desarrollándose en la actualidad a fin de confirmar los efectos antimanÃacos demostrados en los estudios preliminares con topiramato. El potencial del topiramato para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos episódicos justifica investigaciones más amplias. Referencias
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